法匹拉韦、磷酸氯喹、瑞德西韦的前世今生

2020-02-17 22:39:03      点击:

自新冠肺炎疫情发生以来,针对新冠肺炎的临床研究进展一直牵动着公众的心,关于各种药物的临床试验进展也众说纷纭。终于,在昨天,官方公布了关于新冠肺炎临床研究进展的好消息。

2020年2月15日,在国务院联防联控机制新闻发布会上,科技部生物中心主任张新民称科研公关组在多轮筛选的基础上聚焦到磷酸氯喹、伦地西韦(瑞德西韦)、法匹拉韦等少数药物,先后开展了临床试验,目前部分药物已初步显示出良好的临床疗效。

其实,早在2月4日,在国家卫健委召开的新闻发布会上,科技部生物中心副主任孙燕荣就已经表示“除了最近网上热门的药物瑞德西韦外,目前还发现了磷酸氯喹、法匹拉韦,以及中成药中一批具有抗病毒活性的上市药物”,只是当时没有引起太大的关注。在时隔11天后,相关临床试验都有了进一步的进展,也有了更多临床数据产生出来,在此数据基础上宣布的信息有高度的可靠性,这表明目前针对新冠肺炎临床诊疗用药筛选及临床研究已取得了阶段性进展。

本文将就本次发布会聚焦到的磷酸氯喹、伦地西韦(瑞德西韦)、法匹拉韦这三种药物一一展开介绍,聚焦已报道的相关活性及国内供应厂家。

磷酸氯喹

磷酸氯喹结构式

磷酸氯喹为氯喹(Chloroquine)的磷酸盐,是一种抗疟药物。氯喹是通过对最古老的抗疟药物奎宁(金鸡纳霜)的结构优化改造而来,于1934年被Hans Andersag在德国拜耳公司首次合成得到。在通过对氯奎的临床试验证明了其高效的抗疟效能后,氯喹进入了大规模生产,很快便取代奎宁成为了常规抗疟药。

在本次新冠肺炎疫情发生后,通过对现有药物的高通量筛选,药物科学家发现氯喹可能具有抑制新型冠状病毒的作用。2月4日,中科院武汉病毒所肖庚富、胡志红及军事医学科学院毒物药物研究所钟武共同通讯在《Cell Research》发表的一篇文章[1]表明伦地西韦和氯喹在体外控制2019-nCoV感染方面非常有效。在这篇文章中研究人员针对五种已获FAD批准上市的抗病毒药物利巴韦林、喷昔洛韦、硝唑尼特、那法莫司、氯喹和两种在研的抗病毒药物伦地西韦与法匹拉韦,展开了体外研究。

研究表明,氯喹(EC50 = 1.13μM; CC50> 100μM,SI blocked> 88.50)和伦地西韦EC50 = 0.77μM; CC50> 100μM; SI> 129.87)在低微摩尔浓度下有效地阻断了病毒感染并显示出高SI,这一数据说明氯喹与伦地西韦可能在体内也具有较强的抗2019-CoV的能力,具有进入临床试验阶段的潜力。

氯喹抗2019-nCoV能力[1]

截止2月15日,通过对ClinicalTrials.gov [2]与中国临床试验注册中心(ChiCTR)官网[3]的查询得知有关氯喹治疗新冠肺炎的的临床试验已开展5项。据本次国务院联防联控机制新闻发布会上的介绍,正在北京、广东等十多家医院开展临床研究,已累计入组患者超过100例,临床结果初步显示,磷酸氯喹对新冠肺炎有一定的诊疗效果。此外,笔者也注意到与氯喹结构高度相似的羟氯喹也有7项临床试验在开展中。

氯喹治疗新冠肺炎临床试验

磷酸氯喹是已上市药物,关于磷酸氯喹的生产厂家,通过Insight数据库[4]查询得知,有32个厂家(如昆药集团、华北制药等)生产磷酸氯喹,共43个批件。早在2月4日国家卫健委召开的新闻发布会宣布磷酸氯喹可能对新冠肺炎有效前,工信部就已发文组织企业要求尽快生产中央储备药品磷酸氯喹,很多拥有生产批件但未生产的企业如广东众生药业、上海上药中西制药有限公司、重庆康乐制药、重庆西南制药二厂等均已准备恢复磷酸氯喹的生产工作。若最终试验结果证明磷酸氯喹可有效抑制新冠肺炎,在如此多的药厂的支持下,磷酸氯喹应该可以满足临床需求。

伦地西韦(瑞德西韦)

伦地西韦结构式

伦地西韦也就是瑞德西韦(Remdesivir),在此前已引起广泛的关注。早在2020年1月31日,《The New England Journal of Medicine》便发表了一位新冠肺炎患者在美国治愈过程的文章[5],引起了轰动。前文所讲的在《Cell Research》发表的文章[1]也表明伦地西韦同氯喹一样,在体外控制2019-nCoV感染方面非常有效【氯喹(EC50 = 1.13μM; CC50> 100μM,SI blocked> 88.50)和伦地西韦EC50 = 0.77μM; CC50> 100μM; SI> 129.87)】。

伦地西韦由吉利德科学(以下简称吉利德)开发,是一种RNA聚合酶抑制剂,最早的研发初衷是抗埃博拉病毒(Ebola virus,EBOV),目前正在进行抗埃博拉病毒的III期临床试验(NCT03719586)。随着对伦地西韦研究的深入,研究人员发现伦地西韦的抗病毒效能并不仅仅限于埃博拉病毒这类丝状病毒,其对于冠状病毒等多种病毒也有抑制效果。在此次新冠肺炎疫情发生后不久,便有相关研究人员指出伦地西韦可能拥有抗2019-nCoV病毒功效。

Remdesivir抗EBOV活性(左)及NTP活性代谢物与EBOV聚合酶模型(右)[6]

鉴于伦地西韦可能存在的优异的抗2019-nCoV病毒能力,且在抗埃博拉病毒的临床试验中没有表现出明显的不良反应。国内监管机构和吉利德积极推动了伦地西韦的临床试验进程,伦地西韦以创纪录的速度拿到相关临床试验批件、遗传办批件。

2月5日下午,中日友好医院王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣布启动伦地西韦治疗2019新型冠状病毒感染研究,该研究将一共入组患者761例,其中轻、中症患者308例,重症患者453例。

据本次国务院联防联控机制新闻发布会上的介绍,武汉已有十余家医疗机构开展伦地西韦治疗新冠肺炎的临床研究,目前已入组重症患者168例,轻型、普通型患者17例。

伦地西韦正在开展的临床试验

近日,关于伦地西韦用于治疗新冠肺炎的专利权最近也引起了人们的广泛关注。2月4日,武汉病毒研究所官网宣布其已于1月21日申报了中国发明专利(瑞德西韦抗2019新型冠状病毒的用途),并将通过PCT途径进入全球主要国家[7]。而吉利德方面也早在2016年将抗冠状病毒方面的用途写入其伦地西韦专利中。因此,针对该项专利权的归属还有很多不明确的地方,需等待武汉病毒研究所专利内容公布后才会有进一步的动向。

关于伦地西韦的供应,从吉利德科学微信公众号[8]得知,由于伦地西韦尚未上市,此前仅用于抗埃博拉病毒临床试验中,但为了应对近年来在西非爆发的埃博拉疫情,吉利德扩大了伦地西韦的生产,建立了产品库存应对未来的疾病大流行,同时也增加了制造伦地西韦的原材料库存。但考虑到当前情况的紧迫性,吉利德正在采取多种措施加快生产进度,增加供应,包括拓展了外部制药合作伙伴网络,以加快原材料的采购,原料药和药品的生产;同时吉利德也已开始在内部制造伦地西韦,以作为外部生产网络产能的补充。

从吉利德官方微信宣布的信息来看,吉利德正在加紧生产伦地西韦,但其产能究竟能达到多少?一旦伦地西韦用于治疗新冠肺炎的临床试验获得成功,吉利德能否在短期内供应足够的伦地西韦?这些都不得而知。

在这种背景下,国内企业博瑞医药在2月13日公布其已批量生产出伦地西韦原料药,伦地西韦制剂批量化生产正在进行;而海南海药于2月14日宣布其已完成伦地西韦原料药及制剂工艺研发,目前已经完成伦地西韦制剂的第一批生产,并已具备年产350万支的规模化生产能力。

虽说已有国内企业完成伦地西韦的仿制,但其质量能否达到原研伦地西韦的标准?能否获得吉利德的授权?能否在短期内通过审批?这些在目前看来都不太明朗。但是不论怎样,还是期待伦地西韦治疗新冠肺炎的临床试验获得成功,相信在此基础上相关问题都可以得到妥善的解决。

法匹拉韦

法匹拉韦结构式

法匹拉韦(Favipiravir)由日本富士胶片株式会社开发,同伦地西韦一样,其也是RNA聚合酶抑制剂,但其具有广谱抗RNA病毒活性。法匹拉韦于2014年3月在日本获批上市,用药治疗新型和复发型流感。各种研究表明法匹拉韦除了具有抗流感病毒的活性外,该药还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒作用,如埃博拉病毒、诺罗病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等[9]。

法匹拉韦抗病毒机制[9]

法匹拉韦作为一种前药,可在细胞内转化为呋喃糖基5'-三磷酸代谢产物(favipiravir-RTP)。对于甲型流感病毒聚合酶,favipiravir-RTP是掺入其RNA的有效底物,可抑制甲型流感病毒聚合酶的生理功能。但其广谱抗RNA病毒活性的确切作用机制尚未完全阐明,目前推测favipiravir-RTP可能会错误地掺入正在增长的病毒RNA链中,或者通过与保守的聚合酶结构域结合而起作用,从而阻止病毒RNA复制。

截止2月15日,通过对ClinicalTrials.gov与中国临床试验注册中心(ChiCTR)官网的查询得知有关法匹拉韦治疗新冠肺炎的临床试验已开展3项。据本次国务院联防联控机制新闻发布会上的介绍,目前法匹拉韦治疗新冠肺炎的临床试验入组患者达到70例(含对照组),初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应,在治疗后第3到4天,用药组的病毒核酸转阴率显著高于对照组。

法匹拉韦治疗新冠肺炎临床试验

目前,法匹拉韦尚未在中国上市。关于国内企业对于法匹拉韦的申报状态,在Insight数据库[4]查询得知,目前法匹拉韦共有8个临床批件,均已获批临床。

需要说明的是,2016年6月日本富士胶片株式会社将法匹拉韦的相关在华专利许可给了浙江海正药业股份有限公司,海正药业负责在中国研发、制造、销售含法匹拉韦的抗流感病毒药物[10]。据海正药业2月3日发布的公告称,法匹拉韦片为广谱抗病毒药物,海正药业将按仿制药申请生产,适应症为用于成人新型或复发流感的治疗(仅限于其它抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用)。在此,也希望法匹拉韦治疗新冠肺炎临床试验取得成功。

法匹拉韦临床批件

结语

伴随着新冠肺炎临床试验的开展,越来越多的药物被尝试用于治疗新冠肺炎,希望像磷酸氯喹、伦地西韦(伦地西韦)、法匹拉韦这样的药物越来越多,最终能够涌现出一批成功通过临床试验的药物,以满足临床需求。同时,随着治疗手段越来越完善,治愈出院患者也越来越多,相信我们距离战胜病毒已为时不远,希望大家多些耐心。武汉加油,中国加油!

参考来源

[1] Wang M et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro[J]. Cell Research.

[2] ClinicalTrials.gov 官网https://www.clinicaltrials.gov

[3]中国临床试验注册中心(ChiCTR)官网 http://www.chictr.org.cn

[4]丁香园Insight数据库

[5] Michelle L et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States[J]. The New England Journal of Medicine.

[6] Siegel D et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo(2,1-f] [triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60(5):1648-1661.

[7] 武汉病毒研究所官网

[8] 吉利德科学微信公众号.《吉利德科学就瑞德西韦(Remdesivir)相关话题的回复》

[9] Delang L et al. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses[J]. Antiviral Research, 2018:S0166354218300172.

[10] 海正药业官网. 《海正药业与富士胶片株式会社强强联合 抗流感病毒药物法匹拉韦合作签约》

来源:Insight数据库    作者:向东

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